LSD Albert Hofmann kimikari suitzarrak sintetizatu zuen lehen aldiz 1938an azido lisergikotik ale onddoak erabiliz, analeptiko berri bat garatu nahian. Hofmann-ek bere efektu ezagunak aurkitu zituen bere azaletik nahi gabe kantitate handi samarra xurgatu ondoren. Gerora, LSDak psikiatriarako aparteko interesa piztu zuen 1950eko hamarkadan eta 1960ko hamarkadaren hasieran, Sandozek ikertzaileei banatu zien erabilera komertzial bat aurkitu nahian.
LSDak lagundutako psikoterapia 1950eko eta 1960ko hamarkadetan praktikatu zuten psikiatrek, alkoholismoa bezalako baldintzak tratatzeko emaitza itxaropentsuekin. LSDa eta beste psikodeliko batzuk kontrakulturaren mugimenduaren sinonimo bihurtu ziren, eta horrek LSD estatubatuar administrazioarentzat mehatxutzat jotzea ekarri zuen, eta 1968an I Scheduleko substantzia gisa izendatu zuten.
